1. Các Prostaglandin và vai trò.

NSAID là thuốc ức chế tổng hợp Prostaglandin do vậy cần tìm hiểu trước Prostaglandin là gì cũng như nó đảm nhiệm những vai trò gì trong cơ thể.

Prostaglandin được ghép từ 2 từ là Prostate (tiền liệt) và Glande (tuyến) vì lần đầu tiên được cho rằng xuất phát từ tuyến tiền liệt.

Được tổng hợp và sử dụng ngay tại mô nên được gọi là hormon của mô, có ở hầu hết mọi nơi trong cơ thể.

Prostaglandin được chia thành 2 nhóm:

Prostaglandin sinh lý: Luôn được tổng hợp và đảm nhiệm những vai trò sinh lý hoạt động bình thường của các cơ quan trong cơ thể và còn được gọi là Prostaglandin giữ nhà

Prostaglandin bệnh lý: Được tổng hợp như một chất trung gian hóa học khi có tác nhân gây viêm, đau, sốt.

Các loại Prostaglandin và tác dụng dược lý sinh lý:

Các Prostaglandin phổ biến là PGE1, PGE2, PGI2, các chất cùng gốc chuyển hóa như Thromboxan A2 (TXA2), Leukotriene (LTC4, LTD4).

Sự có mặt của Prostaglandin ở mỗi cơ quan đều sẽ gây ra những đáp ứng khác nhau và có cả những đáp ứng là cạnh tranh đối kháng lại nhau tạo nên sự cân bằng duy trì hoạt động bình thường cho các mô.

Trên tim mạch:

• PGE làm giãn mạch, đặc biệt là mao động mạch khiến cho huyết áp thường giảm, lưu lượng máu dẫn đến phản xạ hạ áp biên độ và tần số tim tăng.
• PGI2 gây giãn mạch hạ huyết áp mạnh hơn PGE tới 5 lần.
• TXA2 gây co mạch.
• LTC4 và LTD4 làm giảm thể tích tuần hoàn và giảm co bóp cơ tim → gây hạ huyết áp. Tại mao mạch LT làm thoát huyết tương mạnh hơn Histamin tới 100 lần.

Trên máu:

• PGI2 ức chế kết tập tiểu cầu chống nghẽn mạch.
• TXA2 đối kháng lại PGI2 làm ngưng kết tiểu cầu tham gia vào quá trình đông máu.

Trên cơ trơn:

• Cơ trơn khí - phế quản: Leukotriene gây co phế quản mạnh hơn histamin khoảng 100 lần đồng thời làm tăng tiết dịch nhầy gây phù niêm mạc.
• Tử cung: Các PGE gây giãn tử cung không chửa và co trên tử cung chửa từ quý 2 trở đi. Ứng dụng trong thuốc nạo phá thai.

Trên nhu động ống tiêu hóa:

• PGE gây co thắt cơ dọc của dạ dày - ruột → Buồn nôn, nôn, tiêu chảy và đau thắt bụng.
• Leukotriene gây co bóp ruột mạnh.
• PGE ức chế bài tiết acid của dạ dày và tăng sản xuất chất nhầy, gây giãn mạch → tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày chống lại tác nhân gây loét.

Trên thận:

• PGE2 và PGI2 làm tăng dòng máu đến thận gây lợi tiểu, tăng thải Na+, K+. Gây tiết Renin do kích thích tế bào hạt cạnh cầu thận. PGE ức chế tái hấp thu nước của ADH.
• - TXA2 làm giảm dòng máu đến thận, giảm sức lọc cầu thận.

Trên thần kinh trung ương:

• PGE1, PGE2 tác dụng vùng dưới đồi gây sốt.
• Là những chất trung gian dẫn truyền đau, được giải phóng nhiều trong các phản ứng viêm.

2. Cơ chế tác dụng của NSAID

Nhóm thuốc NSAID có 4 tác dụng chính, và mỗi thuốc sẽ có ưu điểm hơn ở mỗi tác dụng. Bệnh nhân không đáp ứng với NSAID này nhưng có thể vẫn đáp ứng với thuốc NSAID khác.

Các bạn học theo sơ đồ nha.

2.1 Tác dụng chống viêm

Cơ chế tác dụng:

• Ức chế tổng hợp Prostaglandin do ức chế có hồi phục enzym COX, làm giảm PGE2 và PGF2 là những chất trung gian hóa học của phản ứng viêm.
• - Làm bền vững màng Lysosom (màng Lysosome có vai trò bao bọc và bảo vệ các enzym bên trong Lysosom là Hydrolase, Aldolase, Phosphatase acid, elastase…), các enzym được giải phóng ra ở ổ viêm, trong quá trình thực bào làm tăng thêm quá trình viêm.
• Đối kháng với các chất trung gian hóa học của viêm, ức chế sự di chuyển của bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên - kháng thể.

2.2 Tác dụng giảm đau

 Dùng cho đau nhẹ và đau có tính chất khu trú. Và sẽ hiệu quả hơn nếu đau có nguyên nhân do viêm (như viêm khớp, viêm cơ, viêm dây thần kinh…)

2.3 Tác dụng hạ sốt

Quá trình gây sốt diễn ra theo các giai đoạn:

• GĐ 1: Các chất gây sốt ngoại lai (vi khuẩn, virus, nấm, độc tố,...) xâm nhập vào cơ thể.
• GĐ 2: Bạch cầu bị kích thích và sản xuất ra các chất gây sốt nội tại (cytokin, interferon, TNFalpha…).
• GĐ 3:  Các chất gây sốt nội tại làm hoạt hóa enzym Prostaglandin synthetase là một enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa Acid Arachidonic ở vùng dưới đồi thành Prostaglandin (PGE1, PGE2).
• GĐ 4: Prostaglandin khi được tạo ra sẽ tác động lên cả thần kinh trung ương và thần kinh thực vật gây sốt theo cơ chế tăng tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa) và giảm thải nhiệt (co mạch da).

NSAID sẽ làm ức chế enzym Prostaglandin synthetase → ngăn cản giai đoạn 2 không được diễn ra nhờ đó có tác dụng hạ sốt.

Tuy nhiên, tất cả phản ứng hóa sinh trong cơ thể khi có enzym là chất xúc tác thì không bao giờ có hiệu suất 100% nên vẫn có trường hợp bệnh nhân chỉ hạ sốt rất chậm hoặc hạ không đáng kể.

2.4 Tác dụng chống kết tập tiểu cầu.

Sinh lý của tiểu cầu.

Trên màng tiểu cầu có cả Thromboxan synthetase (là một enzym chuyển hóa endoperoxide của PGG/H thành Thromboxan A2) có tác dụng làm đông vón tiểu cầu, và Prostaglandin synthetase (tổng hợp PGI2) có tác dụng đối lập với Thromboxan A2.

Nhờ cơ chế đối lập nhau này giúp cho tiểu cầu chảy bình thường ở trong máu không bị đông vón.

Khi nội mạch bị tổn thương, PGI2 bị giảm. Tiểu cầu tiếp xúc với thành mạch bị tổn thương làm tăng Thromboxan A2, ngoài ra còn sinh ra các giả túc (phần nhô ra của tế bào theo hướng di chuyển) làm cho tiểu cầu kết dính với nhau.

NSAID là thuốc ức chế có hồi phục enzym COX, tuy nhiên tiểu cầu không có Protein nên không tái tạo được enzym COX. Cho nên, chỉ cần một lượng nhỏ aspirin đã có thể ức chế không hồi phục COX suốt cuộc đời của tiểu cầu (8-11 ngày).

3. Tác dụng không mong muốn của NSAID.

Để hiểu tác dụng không mong muốn cũng như những lưu ý khi sử dụng thuốc nhóm NSAID, cần đọc lại nội dung 1 để hiểu rõ vai trò sinh lý của các Prostaglandin cũng như các chất khác cùng nguồn gốc chuyển hóa từ Acid Arachidonic. Và hiểu được 2 sơ đồ sau.

Quá trình gây viêm diễn ra 2 giai đoạn:

• GĐ 1: Phospholipid màng bị tổn thương chuyển hóa thành Acid Arachidonic, cần enzym xúc tác là Phospholipase A2.
• GĐ 2: Acid Arachidonic chuyển hóa thành Leukotriene (nhờ enzyme Lipoxygenase) và Prostaglandin (nhờ enzym COX).

Giả sử như tất cả phản ứng là 100%.

TH1: Từ ban đầu có là 100 Phospholipid tạo ra 100 Acid arachidonic sau đó phân nhánh tạo ra 50 Leukotriene và 50 Prostaglandin.

TH2: Khi dùng NSAID, enzym COX bị ức chế dẫn đến không có Prostaglandin mà từ 100 Phospholipid ban đầu sẽ tạo ra sản phẩm cuối cùng là 100 Leucotrien.

Enzym COX được chia làm 2 loại là Enzym COX- 1 và Enzyme COX-2

Enzym COX-1 tạo ra các Prostaglandin đóng vai trò bảo vệ và hoạt động sinh lý bình thường của các cơ quan (xem lại nội dung 1).

Enzyme COX-2 tạo ra các Prostaglandin của phản ứng viêm.

Như vậy việc sử dụng thuốc có tính chọn lọc trên COX-2 sẽ giảm đi các tác dụng phụ hơn so với thuốc không chọn lọc. Tuy nhiên vẫn sẽ có những tác dụng phụ và điểm cần lưu ý khi sử dụng 2 nhóm thuốc này.

Với thuốc ức chế chọn lọc COX-2.

• Lượng Thromboxan A2 bị giảm là không đáng kể so với sự giảm của PGI2 dẫn nguy cơ kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối. Cần lưu ý khi sử dụng trên đối tượng bệnh nhân đang phải sử dụng thuốc chống đông máu hoặc có tiền sử bệnh lý huyết áp - tim mạch. Nguy cơ có thể gặp là tai biến, đột quỵ.

Với thuốc ức chế không chọn lọc

• Dạ dày: Do ức chế tạo PGE2 có tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày. Cần lưu ý sử dụng thuốc trên đối tượng bệnh nhân có viêm loét dạ dày
• Thận: Do ức chế PGE2, PGI2 dẫn đến giảm dòng máu đến thận giảm chức năng lọc cầu thận. Khi đó thận sẽ tăng tiết Renin gây hoạt hóa hệ Renin - Angiotensin - Aldosterone làm tăng huyết áp → Cần lưu ý sử dụng NSAID trên đối tượng bệnh nhân đang điều trị với thuốc tăng huyết áp. Và thuốc ức chế chọn lọc COX-2 dễ gây tăng huyết áp hơn.
• Kéo dài thời gian chảy máu do ức chế kết tập tiểu cầu → Lưu ý trên đối tượng sắp chuẩn bị làm phẫu thuật như nhổ răng

4. Các thuốc NSAID và đặc điểm.

4.1 Tổng quan của NSAID

Các thuốc nhóm NSAID được phân loại theo 2 cách chính có ý nghĩa trên thực tế sử dụng thuốc.

Theo tính chất chọn lọc.

• Không chọn lọc: Aspirin, Phenylbutazon, Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen, Diclofenac, Piroxicam, Meloxicam (do ức chế trên COX-2 chỉ gấp khoảng 10 lần trên COX-1 nên không còn được xếp vào nhóm chọn lọc).
• Chọn lọc COX-2: Nhóm coxib

Theo thời gian bán thải:

• Ngắn: Aspirin, Diclofenac, Ketoprofen, Ibuprofen, Indomethacin (liều dùng thường 2-4 lần/ngày) tuy nhiên nếu Aspirin được dùng với vai trò chống kết tập tiểu cầu thì không cần dùng nhiều lần (xem lại nội dung 2.4).
• Trung bình: Naproxen, Meloxicam, nhóm Coxib (liều dùng 1-2 lần/ngày).
• Dài: Piroxicam, Tenoxicam, Phenylbutazon (liều dùng 1 lần/ngày).

4.2 Các thuốc thường được sử dụng tại nhà thuốc

4.2.1 Aspirin

• Tác dụng chống đông máu sẽ không bàn vì đây là trường hợp cần có chỉ định từ bác sĩ, chỉ cần tư vấn một số tác dụng phụ có thể gặp phải để bệnh nhân nhận biết và thông báo lại bác sĩ điều trị.
• Tác dụng chống viêm chỉ xuất hiện với liều > 3g/ngày. Do vậy không được sử dụng với mục đích chống viêm do nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ ở liều cao. Còn nhiều thuốc khác để thay thế.
• Các tác dụng về giảm đau, hạ sốt cũng không phải lựa chọn đầu tay của thuốc này, nhưng nếu như bị dị ứng với các NSAID khác thì liều hạ sốt với aspirin là  0,5mg x 4-6 lần/ngày, với trẻ em 50-75mg/kg/ngày chia làm 4-6 lần/ngày.

4.2.2 Nhóm oxicam (Piroxicam, Meloxicam)

• Tác dụng chống viêm mạnh vì ngoài ức chế COX còn ức chế proteoglycanase và collagenase của mô sụn nên hiệu quả cao trong điều trị đau xương khớp.
• Ít tan trong mỡ so với các NSAID khác nên dễ thấm vào mô bao khớp bị viêm, ít thấm vào mô khác và vào thần kinh.
• Thời gian tác dụng nhanh (khoảng 30 phút sau khi uống), thời gian tác dụng kéo dài.
• Piroxicam bị ghi nhận có nhiều tai biến trên tiêu hóa hơn nên ít được dùng hơn Meloxicam.

4.2.3 Ibuprofen, Ketoprofen

• Liều thấp có tác dụng chống viêm, liều cao có tác dụng giảm đau.
• Ibuprofen là lựa chọn ưu tiên thứ 2 để hạ sốt cho trẻ em (sau paracetamol), và đôi khi được lựa chọn ưu tiên hơn Paracetamol nếu như xác định nguyên nhân gây sốt do viêm.
• Ketoprofen có cả tác dụng giảm đau ngoại vi và trung ương, do thuốc thấm qua được hàng rào máu não và đạt được nồng độ tác dụng tại trung tâm cảm nhận và dẫn truyền đau ở tủy sống.

4.2.4 Diclofenac

• Bên cạnh việc ức chế COX, thuốc còn có tác dụng làm giảm nồng độ Acid Arachidonic tự do, do ngăn cản giải phóng hoặc thu hồi acid béo.
• Thuốc có thời gian bán thải ngắn nhưng có khả năng tích lũy ở dịch bao khớp nên được chỉ định trong viêm khớp mạn tính.
• Được sử dụng giảm đau trong đau bụng kinh, nên lựa chọn dạng muối của Diclofenac là muối Kali.

4.2.5 Nhóm coxib (Celecoxib, Etoricoxib)

• Khả năng chọn lọc trên COX 2 của Etoricoxib >> Celecoxib (100-400).
• Các coxib làm giảm PGI2 của tế bào nội mạc mạch hơn làm giảm TXA2 của tiểu cầu rất nhiều nên dễ có nguy cơ hình thành huyết khối, tai biến đột quỵ.

5. Nguyên tắc sử dụng NSAID

5.1 NSAID là nhóm thuốc có liều trần.

Liều trần là liều tối đa của thuốc để đáp ứng tác dụng điều trị, việc sử dụng thuốc quá liều trần không mang lại hiệu quả điều trị mà chỉ làm gia tăng tác dụng phụ. Và cũng không phối hợp 2 thuốc NSAID với nhau.

Đối với các trường hợp dùng 1 thuốc NSAID nhưng bệnh nhân vẫn đau có thể phối hợp thêm 1 thuốc giảm đau hỗ trợ khác như Paracetamol, thuốc giảm đau thần kinh (Pregabalin).

Nếu dùng liều cao để tấn công, chỉ nên dùng 5-7 ngày sau đó tìm liều thấp nhất có hiệu quả để giảm các ADR.

Liều thường dùng, và liều trần xin tham khảo tờ thông tin thuốc/dược thư với mỗi thuốc cụ thể.

5.2 Sử dụng thuốc cho một số đối tượng

5.2.3 Phụ nữ có thai

• Trong 3 tháng đầu thai kỳ gây nguy cơ quái thai.
• Trong 3 tháng cuối thai kỳ dễ gây các rối loạn ở phổi liên quan đến việc đóng sớm ống động mạch của bào thai. Ngoài ra còn kéo dài thời gian chửa và chậm chuyển dạ.

5.2.4 Dễ gây tương tác thuốc.

• Do thuốc có tỷ lệ liên kết rất mạnh với Protein huyết tương (99%) nên dễ xảy ra tương tác dược động học do cạnh tranh vị trí gắn, dễ đẩy các thuốc khác khi dùng đồng thời. Cần lưu ý nếu sử dụng với các thuốc có khoảng điều trị hẹp.
• Prostagladin có ở rất nhiều các mô trong cơ thể và đáp ứng các vai trò sinh lý nhất định. Việc sử dụng NSAID có thể gây ra nhiều tác dụng phụ cũng như làm thất bại điều trị trong một số bệnh.

Cần khai thác kỹ thông tin về tiền sử bệnh, các thuốc đang dùng trước khi lựa chọn NSAID trong điều trị.