1. Histamin là gì?

1.1 Histamin từ đâu sinh ra?

Có 2 con đường tạo ra Histamin là nội sinh và ngoại sinh, trong đó chủ yếu là nội sinh còn ngoại sinh rất hiếm (chỉ khi nào ăn một số loại cá biển bảo quản không tốt khiến cho vi khuẩn phân hủy chất đạm trong cá sinh ra Histamin).

Histamin trong cơ thể được tạo ra nhờ phản ứng khử Carboxyl một acid amin là L-Histidin. Trong khẩu phần ăn hàng ngày chúng ta luôn được cung cấp các chất đạm nên Histamin cũng thường xuyên được sinh ra. Tuy nhiên Histamin này không gây độc vì hầu hết chúng không ở dạng tự do mà ở dạng kết hợp (chủ yếu với Heparin) và được dự trữ ở các hạt chứa trong tế bào bạch cầu như tế bào Mast (có nhiều ở hệ hô hấp), tế bào đa nhân ưa kiềm Basophil (có nhiều trong máu).

Khi có Chất lạ - Kháng nguyên (Thức ăn, nước uống, nấm, vi khuẩn, phấn hoa, khói bị,...) xâm nhập vào cơ thể sẽ sinh ra phản ứng Kháng nguyên - Kháng thể làm màng tế bào Mast và Basophil vỡ ra giải phóng ra các Histamin ở trạng thái tự do. Chính Histamin tự do này sau khi gắn vào các thụ thể sẽ gây ra các phản ứng như ngứa, phù, co thắt cơ hô hấp…

Histamin phân bố chủ yếu ở các mô phổi, ruột, da là nơi có nhiều tế bào Mast. Một số mô khác như não, biểu bì tuy không có tế bào Mast vẫn có sự hiện diện của Histamin.

1.2 Các loại thụ thể Histamin

Cho tới nay, đã phát hiện ra 3 loại thụ thể của Histamin và được đặt tên là H1, H2, H3. Mỗi thụ thể sẽ phân bố tập trung ở những cơ quan nhất định và khi có sự liên kết gắn với các phân tử Histamin sẽ tạo ra các đáp ứng khác nhau.

Thụ thể H1

Vị trí phân bố: Cơ trơn phế quản và đường tiêu hóa, não.

Chức năng:

• Tăng tính thấm mao mạch.
• Gây ngứa.
• Co thắt cơ trơn.
• Tăng sản xuất Prostaglandin.
• Đỏ cổ mặt.
• Tăng giải phóng các chất trung gian của phản ứng viêm.
• Tăng thời gian dẫn truyền thần kinh qua nút nhĩ thất.
• Kích hoạt các dây thần kinh phế vị hướng tâm của đường hô hấp.

Thụ thể H2

Vị trí phân bố: Niêm mạc dạ dày, dạ con, não.

Chức năng:

• Tăng bài tiết acid dạ dày.
• Tăng bài tiết chất nhầy, giãn cơ trơn phế quản, giãn thực quản.
• Đỏ cổ mặt, đau đầu.

Thụ thể H3

Vị trí phân bố: Não, cơ trơn phế quản.

Chức năng:

• Giãn mạch máu não.
• Ngăn ngừa sự co thắt phế quản quá mức.
• Giảm dẫn truyền thần kinh giao cảm trong các dây thần kinh quanh mạch máu.

Trong nội dung bài này sẽ không đề cập đến các thuốc đối kháng thụ thể H2, vì ứng dụng của nhóm thuốc này trên lâm sàng được xếp vào thuốc điều trị dạ dày.

2. Thuốc kháng Histamin?

2.1 Thuốc kháng Histamin là gì? Cơ chế của thuốc?

Sử dụng thuốc kháng Histamin trong điều trị bệnh có nghĩa là đưa một chất hóa học (Hoạt chất của thuốc) có cấu trúc tương tự với Histamin nhưng có ái lực cao hơn vào cơ thể để cạnh tranh vị trí gắn với các thụ thể. Khi đó Histamin không có chỗ gắn vào sẽ không thể tiếp tục chu trình chuyển hóa của nó nữa, nên sẽ không gây ra các biểu hiện, triệu chứng của bệnh mà chúng ta đang muốn điều trị.

Tuy nhiên cơ chế ở đây là đối kháng cạnh tranh thuận nghịch có nghĩa là sự cạnh tranh này có liên quan đến nồng độ của thuốc kháng Histamin và Histamin tại các thụ thể. Như vậy trong quá trình sử dụng thuốc, nếu như vẫn tiếp xúc với các kháng nguyên thì Histamin tự do tiếp tục phóng thích với lượng lớn sẽ lại tranh giành vị trí gắn với các thuốc kháng Histamin đang chiếm dữ.

2.2 Phân loại các nhóm thuốc kháng Histamin và ứng dụng của việc phân loại này.

Cách phân loại này dựa trên thời gian thuốc ra đời và ưu điểm so với thế hệ trước đó.

Thế hệ thứ 1: Diphenhydramine, Doxylamine, Dimenhydrinat, Chlopheniramin, Cinarizin, Promethazin, Alimemazin, Hydroxyzin, Cyproheptadin…

Đặc điểm:

• Thời gian bán thải ngắn phải dùng nhiều lần trên ngày.
• Qua được hàng rào máu não tác động lên hệ thần kinh trung ương. Gây an thần, buồn ngủ.
• Đối kháng Cholinergic yếu làm giảm tiết dịch gây khô miệng, khó tiểu.
• Kháng Serotonin

Hiện nay các thuốc thuộc thế hệ 1 không còn được chỉ định trong điều trị triệu chứng cho các bệnh như viêm mũi dị ứng, dị ứng đồ ăn, mày đay, mẩn ngứa…Ngoại trừ Chlopheniramin dạng phối hợp trong điều trị cảm cúm (Tiffy, Decolgen Forte, Atussin…). Thay vào đó là chuyển tác dụng phụ của thuốc thành mục tiêu điều trị mới.

• Chống nôn, say tàu xe: Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Cinnarizin.
• Tiền đình, đau nhức nửa đầu: Cinnarizin, Flunarizin
• Giảm ho khan: Alimemazin, Promethazine.
• Thuốc bôi ngứa, gây tê: Promethazin.
• Chống nôn cho thai nghén: Doxylamine.
• Kích thích sự thèm ăn: Cyproheptadin (Chỉ định này giờ ít có).

Thế hệ thứ 2: Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin, Desloratadin Fexofenadin, Ebastin, Bilastine, Rupatadine,...

Đặc điểm:

• Không xâm nhập được vào hệ thần kinh trung ương nên không gây buồn ngủ.
• Không có tác dụng đối với hệ thần kinh giao cảm nên không gây tác dụng phụ như khô miệng, bí tiểu, rối loạn điều tiết mắt…
• Thời gian bán thải dài, liều thường dùng 1 lần/ngày.

Trong một số chuyên luận có tách các thuốc thế hệ 2 kể trên thành 2 nhóm nhỏ hơn là thế hệ 2 và thế hệ 3. Các thuốc được xếp vào thế hệ 3 là đồng dạng isomer hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của các thuốc thế hệ 2. Ví dụ như Fexofenadin là chất chuyển hóa của Terfenadin, Desloratadin chuyển hóa từ Loratadin, Levocetirizin là đồng phân của Cetirizin…

Người ta thấy rằng các thuốc thuộc thế hệ 3 có ưu điểm hơn so với thế hệ 2 trong việc hạn chế tác dụng phụ của thuốc đặc biệt là không gây biến cố trên tim mạch. Ngoài ra còn có tác dụng chống viêm nên thường được ưu tiên sử dụng điều trị dị ứng có yếu tố viêm như viêm mũi dị ứng, viêm xoang,...

2.3 Lưu ý khi sử dụng thuốc kháng Histamin?

Lưu ý quan trọng nhất chính là sử dụng thuốc trên đối tượng phụ nữ có thai. Đây là đối tượng có sự thay đổi về hormon trong cơ thể nên dễ gặp các vấn đề dị ứng, đi kèm với đó là buồn nôn thai nghén.

Hạn chế tối đa việc dùng thuốc đặc biệt là ở 3 tháng đầu của thai kỳ là tiêu chí chung mà tất cả các sách chuyên luận đề cập. Tuy nhiên vẫn phải nắm được mức độ an toàn của các thuốc khi cần thiết phải sử dụng.

Theo thang phân loại của FDA về nhóm thuốc kháng Histamin cần nhớ:

• Mức độ A: Doxylamine (được chỉ định điều trị đau bụng và buồn nôn trong thai kỳ).
• Mức độ B: Clorpheniramin, Cetirizin, Loratadin, Diphenhydramin…
• Mức độ C: Fexofenadin.

Thận trọng khi kết hợp cùng kháng sinh (Macrolid) thuốc kháng nấm (Ketoconazol) có thể gây kéo dài khoảng QT dẫn đến loạn nhịp thất.

Cần linh hoạt sử dụng thuốc trên các case lâm sàng cụ thể để có thể tận dụng cả tác dụng phụ của thuốc. Ví dụ trong điều trị Zona, bệnh nhân cần uống kháng H1 để giảm ngứa tại các tổn thương trên da. Kèm theo là bệnh nhân khá là đau nhức khó đi vào giấc ngủ để nghỉ ngơi. Khi đó có thể lựa chọn thuốc thế hệ 1 vừa giúp giảm ngứa và cũng giúp bệnh nhân dễ ngủ.

Không nên lạm dụng thuốc kháng H1 thế hệ 1 nhằm mục đích an thần gây ngủ.

Histamin không phải yếu tố duy nhất gây nên phản ứng dị ứng mà còn các yếu tố trung gian khác như Prostaglandin, Leucotrien, các Kinin. Vì vậy một mình thuốc kháng Histamin đôi khi sẽ không có tác dụng hoặc chỉ giảm nhẹ một phần các triệu chứng.

Corticoid thường được phối hợp với thuốc kháng H1 trong điều trị dị ứng mức độ trên trung bình theo nguyên tắc khóa đầu khóa cuối. Nguyên lý ở đây là thuốc kháng H1 cạnh tranh với Histamin tại vị trí gắn sau khi Histamin đã được giải phóng ra từ các hạt (nên gọi là khóa cuối). Corticoid làm bền vững bề mặt tế bào Mast ngăn không cho Histamin được giải phóng ra ngoài (Khóa đầu). Phác đồ này chỉ sử dụng khi thực sự cần thiết, ưu tiên chỉ sử dụng kháng H1.