1. Tác dụng và cơ chế đáp ứng của Corticoid

1.1 Tác dụng sinh lý

Corticoid (Cortisol) là hormone được sản xuất bởi tuyến vỏ thượng thận đảm nhiệm nhiều vai trò quan trọng đối với cơ thể. Lượng Cortisol được sản xuất hàng ngày hoảng 10mg và theo chu kỳ sinh học của cơ thể đạt nồng độ cao nhất vào 8 giờ sáng và sau đó giảm dần, thấp nhất vào 16 giờ chiều. Vì vậy một trong những nguyên tắc của việc sử dụng Corticoid trên lâm sàng có liên quan đến nhịp sinh học này.

1.1.1 Trên chuyển hóa đường

GC làm tăng glucose trong máu thông qua 2 cơ chế.

• Kích thích gan tạo glucose từ acid amin và glycerol.
• Ở các mô ngoại biên, GC làm giảm sử dụng glucose, tăng giáng hóa Protein và phân giải mỡ để tạo ra acid amin và glycerol cung cấp nguyên liệu cho quá trình tạo glucose ở gan.

Như vậy đối với bệnh nhân có bệnh nền “Đái tháo đường” cần chú ý theo dõi đường huyết trong quá trình sử dụng GC.

1.1.2 Trên chuyển hóa Protid

GC làm giảm nhập acid amin vào trong tế bào, tăng acid amin ở tuần hoàn. Tăng giáng hóa Protein để tạo ra các acid amin. Kết quả của quá trình này là:

• Teo cơ, thăng bằng nitơ âm (là tình trạng lượng nitơ đưa vào cơ thể thấp hơn lượng mất đi).
• Mô liên kết kém bền vững tạo ra các vết rạn dưới da.
• Mô Lympho bị teo.
• Thảm mô liên kết ở xương bị thưa dẫn đến việc không lắng đọng được các chất vô cơ (là nguyên liệu để tạo nên khung xương) làm cho xương bị thưa, các xương dài dễ bị gãy, đốt sống bị lún.

1.1.3 Trên chuyển hóa Lipid

Hội chứng Cushing - Mỡ lắng đọng nhiều ở mặt (Khuôn mặt mặt trăng) ở cổ và nửa thân trên trong khi nửa thân dưới và các chi thì teo lại.

Nguyên nhân là do GC vừa có tác dụng phân hủy Lipid làm tăng acid béo tự do, vừa phân bố lại Lipid.

1.1.4 Trên chuyển hóa nước và điện giải

• Na+: Tăng tái hấp thu Na+ và nước gây phù và dễ tăng huyết áp. Đây cũng là một đặc điểm nhận dạng người thường xuyên lạm dụng Corticoid.
• K+: Tăng thải K+ và cả H+ gây nhiễm base máu. Có thể gặp rối loạn nhịp tim, chuột rút cơ.
• Ca++: Làm tăng thải Ca++ qua thận và giảm hấp thu Ca++ ở ruột dẫn đến giảm Canxi máu, và theo cơ chế khi nồng độ Canxi máu giảm tuyến cận giáp sẽ tăng kéo Canxi từ xương ra để cân bằng lại. Lâu dần dẫn đến cường cận giáp và thiếu Canxi ở xương → xương bị thưa, trẻ chậm lớn
• Nước: Sẽ đi theo các ion.

1.1.5 Trên các cơ quan, mô

• Kích thích thần kinh trung ương, gây lạc quan. Về sau làm bứt rứt, bồn chồn, lo âu. Gây thèm ăn do tác dụng trên vùng dưới đồi.
• Làm tăng đông máu, tăng số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu nhưng giảm tế bào Lympho do hủy các cơ quan Lympho (xem mục 1.1.2).
• Làm tăng tiết acid dạ dày và pepsin, giảm sản xuất chất nhầy (do giảm tổng hợp Prostaglandin E1, E2 - có vai trò bảo vệ niêm mạc dạ dày) có thể gây viêm loét dạ dày nếu như dùng kéo dài hoặc liều cao.
• Ức chế nguyên bào sợi, ức chế các mô hạt dẫn đến làm chậm lên sẹo các vết thương. Nên không có chỉ định bôi Corticoid lên vết thương hở.

1.2 Tác dụng trong điều trị bệnh

1.2.1 Tác dụng chống viêm

GC là thuốc chống viêm mạnh nhất do tác dụng lên nhiều giai đoạn của quá trình viêm do bất kỳ nguyên nhân gì. Ngăn cản được gần như tất cả các biểu hiện lâm sàng của viêm là sưng - nóng - đỏ - đau.

Ở giai đoạn sớm của viêm:

GC ức chế các yếu tố hóa ứng động và các cytokin thúc đẩy quá trình viêm là Interleukin-1, Interleukin-6, Interleukin-8, TNF-alpha làm giảm sự di chuyển của các đại thực bào và bạch cầu hạt đến ổ viêm. Giảm tiết các chất vận mạch như serotonin, histamin làm giảm tính thấm thành mạch.

GC làm giảm sản xuất Lipocortin (là một Protein có tác dụng ức chế Phospholipase A2) → không tạo thành Prostaglandin và Leukotrien (xem lại phần cơ chế chống viêm của nhóm NSAID.

Ở giai đoạn đang viêm:  Ức chế mạnh Nitric oxide synthetase, làm giảm sản xuất các gốc tự do NO trong đại thực bào. Thuốc còn ức chế các Protease trung tính như collagenase, elastase.

1.2.2 Tác dụng chống dị ứng

Sơ đồ phản ứng dị ứng.

Các giai đoạn của phản ứng dị ứng:

• GĐ 1: Sự kết hợp giữa kháng nguyên và kháng thể làm hoạt hóa Phospholipase C.
• GĐ 2: Dưới tác dụng của Phospholipase C thì Phosphatidyl-inositol diphosphat ở màng tế bào được tách thành Diacetyl glycerol và inositol triphosphat (2 chất này được gọi là người truyền tin thứ 2).
• GĐ 3:  “Người truyền tin thứ 2” làm các hạt của tế bào Mast (Mastocyte, dưỡng bào) ở bào tương giải phóng ra các chất trung gian hóa học của phản ứng dị ứng là Histamin, Serotonin,.. 

GC tác động vào việc ức chế Phospholipase C nên dù kháng nguyên kết hợp với kháng thể thì các giai đoạn sau của phản ứng dị ứng cũng không được diễn ra.

Tế bào mast có ở khắp các mô trong cơ thể. Đặc biệt tập trung nhiều ở dưới bề mặt da, hệ hô hấp, mạch máu, mạch bạch huyết.

1.2.3 Tác dụng ức chế miễn dịch.

GC tác dụng chủ yếu trên miễn dịch tế bào, ít tác dụng trên miễn dịch dịch thể.

• Giảm sản xuất interleukin-1 (từ đại thực bào) và interleukin-2 (từ T4) nên ức chế tăng sinh tế bào Lympho T.
• Ức chế sản xuất Interleukin-2 và interferon gamma làm giảm hoạt tính gây độc tế bào của các Lympho T (T8) và các tế bào NK (là tế bào có phản ứng nhanh với các tế bào bị nhiễm virus hoặc tế bào có nguy cơ thành ung thư).
• Ức chế  sản xuất TNF và Interferon làm suy giảm hoạt tính diệt khuẩn và khả năng nhận dạng kháng nguyên của đại thực bào.
• Bên cạnh đó, một trong những ứng dụng trên lâm sàng của thuốc GC là được dùng làm thuốc chống thải ghép. Một cơ quan, bộ phận khi được ghép thành công từ người cho sang người nhận thì ở người nhận các tế bào miễn dịch vẫn nhìn nhận phần ghép đấy là một vật thể lạ của cơ thể và luôn tìm cách đào thải. Do đó thuốc GC được dùng để ức chế các tế bào miễn dịch này nhằm ngăn chặn quá trình đào thải diễn ra.

2. Thuốc Corticoid đường uống, bôi và nguyên tắc sử dụng Corticoid

2.1 Corticoid đường uống

2.1.1 Phân loại Corticoid đường uống

So sánh hoạt lực của các GC đường uống.

Corticoid đường uống được chia làm 3 nhóm dựa trên thời gian tác dụng của thuốc.

• Tác dụng ngắn: Hydrocortison, Cortison.
• Tác dụng trung bình: Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon.
• Tác dụng kéo dài: Dexamethason, Betamethason.

Tại nhà thuốc các chế phẩm thường gặp là: Prednisolon 5mg; Methylprednisolon 4mg, 16mg; Betamethasone 0.5mg; Dexamethason 0.5mg.

Hiệu lực chống viêm của các GC là khác nhau và có cả sự khác nhau đối với cùng một GC nhưng khác gốc muối. Nên việc quy đổi hiệu lực chống viêm của các GC chỉ mang tính chất gần đúng.

25mg Cortison = 20mg Hydrocortisone = 5mg Prednisolone = 4mg Methylprednisolone = 4mg Triamcinolon = 0.8mg Betamethason = 0.8mg Dexamethason.

Liều chống viêm = 4 lần liều sinh lý.

Chỉ định chính của các thuốc.

Điều trị thiếu hụt hormone ở bệnh nhân suy tuyến thượng thận:

• Cortison và Hydrocortison là 2 thuốc chính trong điều trị thay thế hormon vì có cấu trúc giống với Corticoid nội sinh nhất. Chú ý cần ăn nhạt do thuốc có khả năng giữ Na+ và nước cao.

Chống viêm

• Đối với viêm xương khớp thông thường, viêm cơ thì NSAID vẫn nên là lựa chọn đầu tay do ít tác dụng phụ hơn so với Corticoid.
• Viêm có kèm thêm yếu tố miễn dịch, dị ứng như viêm khớp dạng thấp, Lupus ban đỏ hệ thống, thấp tim, viêm mũi dị ứng, hen phế quản, viêm kết mạc thì Corticoid sẽ cho hiệu quả tốt trong việc giảm các triệu chứng của bệnh do cơ chế ức chế miễn dịch và chống dị ứng của Corticoid. Nội dung này sẽ được làm rõ hơn tại sao trong phần cơ chế bệnh sinh của phần Bệnh Học.
• Dexamethasone là thuốc chống dị ứng, đau nhức xương khớp hay bị lạm dụng vì tác dụng mạnh và kéo dài còn được gọi là viên hạt mướp/hạt dưa.

Chống dị ứng

• Phối hợp với thuốc kháng Histamin H1 trong điều trị dị ứng mức độ trung bình - nặng.
• Dùng trong hen phế quản để kiểm soát cơn hen với thuốc dạng xịt.

Ức chế miễn dịch

GC có tác dụng ức chế miễn dịch, được chỉ định cho một số trường hợp cụ thể:

• Chống thải ghép ở những người ghép tạng.
• Dùng cho các bệnh có tính chất tự miễn: Viêm khớp dạng thấp.

2.1.2 Nguyên tắc sử dụng GC đường uống.

• Để có nồng độ cortisol đúng với nhịp sinh học ngày đêm sinh lý, GC được uống vào 8 giờ sáng, nếu phải dùng liều cao thì sẽ uống ⅔ liều vào 8 giờ sáng và ⅓ liều vào đầu giờ chiều (nếu dùng liều rất cao trong thời gian ngắn có thể bỏ qua nguyên tắc này).

• Nên lựa chọn GC có thời gian tác dụng ngắn hoặc trung bình nếu có thể.
• Nếu đang điều trị Corticoid liều cao dài ngày, không được tự ý ngưng thuốc vì dễ xảy ra suy thượng thận cấp.

Cần đánh giá nguy cơ ức chế trục HPA khi quyết định ngưng GC. Mức có khả năng và trung gian cần tiến hành giảm liều từ từ.

Có khả năng

• Liều cao hơn 20mg Prednisolon/ngày trên 3 tuần.
• Dùng GC vào buổi tối liều >= 5mg Prednisolon trong vài tuần.
• Người dùng GC có biểu hiện Cushing.

Trung gian/nguy cơ không chắc chắn

• Dùng liều 10-20mg Prednisolon/ngày trên 3 tuần.
• Dùng liều <10mg Prednisolon/ngày (không uống buổi tối) trong vài tuần.

Không có khả năng.

• Bất cứ liều nào dưới 3 tuần.
• Liều cách ngày <10mg Prednisolon/ngày

2.2 Corticoid dạng bôi

Corticoid dạng bôi đơn thành phần hoặc kết hợp với thành phần kháng sinh và kháng nấm là thuốc bôi lạm dụng nhất tại nhà thuốc do sự đáp ứng nhanh của bệnh với thuốc (hay còn gọi là nhạy).

2.2.1 Phân loại các GC dạng bôi

Cùng một GC nhưng gốc muối và dạng bào chế sẽ có sự khác nhau về độ mạnh/yếu của thuốc.

Nhóm 1 là nhóm mạnh nhất giảm dần đến nhóm 7 là nhóm yếu nhất.

2.2.2 Nguyên tắc sử dụng

Lựa chọn GC cần phụ thuộc vào vị trí bôi thuốc và tình trạng bệnh. Nên bắt đầu bằng GC hiệu lực thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể.

• Dạng bào chế mỡ thích hợp với da khô. Kem cho da mềm, tổn thương có rỉ dịch, các hốc của cơ thể như âm đạo. Gel dùng cho da đầu, nách, bẹn.
• GC mức độ yếu đến trung bình (nhóm 4 - 7) có thể cân nhắc khi phải điều trị vùng da rộng.
• Mắt và vùng sinh dục nên dùng nhóm yếu trong thời gian ngắn.
• GC mạnh (nhóm 1 - 3) không nên dùng cho trẻ em dưới 12 tuổi, không dùng cho vùng da mặt, vùng da có nếp gấp hoặc vùng da mỏng.

3. Tác dụng phụ của thuốc Corticoid

3.1 Với GC dùng ngoài da.

• Tại chỗ: Teo da, rạn da, điểm giãn mao mạch, chấm xuất huyết, ban dạng trứng cá, viêm da quanh miệng, phát triển vi khuẩn và nấm trên da, mất màu da, nhiễm sắc tố da, trứng cá đỏ.
• Bôi thuốc vùng gần mắt có thể làm tăng nhãn áp.
• Bôi thuốc vùng da mỏng, lượng lớn, ở trẻ em có thể hấp thu vào vòng tuần hoàn chung.

3.2 Với GC dùng đường uống

Ức chế trục HPA

HPA là trục  Hạ đồi - Tuyến yên - Tuyến thượng thận. Tuyến thượng thận bài tiết Hormon Cortisol và có nhịp sinh học bài tiết tăng giảm trong ngày dựa trên các tín hiệu chỉ thị từ 2 tuyến khác là vùng hạ đồi và tuyến yên. Tình trạng này sẽ dễ xảy ra khi bệnh nhân lạm dụng GC có tác dụng kéo dài như Dexamethason, làm cho nồng độ GC trong máu luôn ở mức cao, dẫn đến sự ức chế ngược lại các tuyến trên. Tuyến thượng thận có thể không trở lại trạng thái bài tiết bình thường được (không bài tiết ra cortisol lượng đủ để đáp ứng hoạt động sinh lý của cơ thể) gọi là suy tuyến thượng thận.

Cơ chế này sẽ được nói kỹ hơn ở chương nội tiết của phần giải phẫu.

Loét dạ dày do GC (Mục 1.1.5).

Loãng xương do GC

Nguyên nhân gây loãng xương xem mục 1.1.2 và 1.1.4

Khi dùng thuốc Corticoid dài ngày cần đánh giá nguy cơ loãng xương để quyết định dùng thuốc phòng/điều trị loãng xương dựa trên chỉ số T-score và dùng thang Frax.

Cần sử dụng biện pháp bổ sung Canxi và D3 cho đối tượng phụ nữ mãn kinh và nam giới trên 50 tuổi.

Trên mắt

• Đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp.
• Dùng GC cho bệnh viêm kết mạc có nguyên nhân là do vi khuẩn, virus, nâm làm che lấp đi tiến triển của bệnh nhiễm khuẩn cho đến khi mắt mất dần thị lực không hồi phục.
• Nếu mắt có tổn thương gây rách, xước thì việc dùng GC làm chậm lành vết thương dễ gây lan rộng nhiễm khuẩn.

Trên nội tiết và chuyển hóa (xem nguyên nhân tại mục 1.1)

Gây tăng đường huyết, loạn dưỡng mỡ.