Nội dung của học phần này sẽ đề cập đến các thuốc điều trị tiểu đường tuýp 2 còn gọi là tiểu đường kháng Insulin.

1. Quá trình hình thành đường trong máu và chia nhóm các loại thuốc

• Từ thức ăn là tinh bột khi vào cơ thể sẽ được chuyển hóa và hấp thu ở hệ thống tiêu hoá.
• Glucose được vận chuyển trong máu đến khắp các tế bào trong cơ thể và chuyển hóa thành năng lượng. Nồng độ sẽ được kiểm soát bởi nhiều yếu tố.
• Glucose được tái hấp thu ở hệ tiết niệu trở về máu.

Như vậy thuốc điều trị đái tháo đường sẽ tác động vào 1 trong 3 giai đoạn trên

• Làm chậm/Giảm hấp thu đường ở hệ tiêu hoá.
• Thuốc giúp kiểm soát Glucose trong máu.
• Giảm tái hấp thu lại Glucose mà đào thải chúng qua nước tiểu.

2. Thuốc điều trị tiểu đường.

2.1 Thuốc làm chậm hấp thu đường ở hệ tiêu hoá

Acarbose

Cơ chế của thuốc

• Ức chế cạnh tranh và hồi phục với các enzym Alpha-amylase và Alpha-glucosidase ở tế bào bàn chải của ruột dẫn đến làm chậm tiêu hoá và hấp thu Carbonhydrat.
• Thuốc có tác dụng làm chậm quá trình chứ không làm giảm tổng lượng hấp thu. Nhưng nhờ đó mà đường huyết của bệnh nhân sẽ không bị tăng lên đột ngột sau ăn và có kéo dài thời gian để chuyển hoá Glucose.
• Ngoài ra thuốc còn giúp giảm Hemoglobin glycosylat, giảm nguy cơ biến chứng vi mạch.

Uống thuốc Acarbose vào lúc nào?

Chính vì cơ chế như trên nên cách sử dụng thuốc là ngay sau miếng ăn đầu tiên. Nếu thuốc uống không đi kèm với bữa ăn sẽ không có tác dụng.

Tác dụng phụ của thuốc Acarbose

Cũng dựa vào cơ chế chúng ta cũng sẽ nhớ được tác dụng phụ của thuốc.

Vì nó làm ức chế các enzym tiêu hóa, khiến cho quá trình tiêu hoá thức ăn bị chậm lại gây nên đầy hơi, đầy bụng, tiêu chảy,...

2.2 Thuốc kiểm soát đường huyết trong máu

2.2.1 Nhóm Sulfonylurea

Các thuốc thuộc nhóm này bao gồm: Glibenclamid, Gliclazid, Glimepirid. Trong đó phổ biến nhất là Gliclazid (Diamicron - viên tiểu đường hạt gạo).

Cơ chế của thuốc

• Đóng kênh K+ trong tế bào Beta của tụy làm mở kênh Ca++, tăng Calci nội bào và gây ra sự giải phóng Insulin.
• Tăng tính nhạy cảm của tế bào với Glucose.
• Phục hồi tính nhạy cảm của Insulin, giảm tạo thành Glucose ở gan và tăng thải Glucose

Một số tác động khác

• Chống kết dính tiểu cầu và giảm gốc tự do giúp ngăn ngừa biến chứng ở mạch máu.
• Giảm nồng độ Cholesterol và Triglycerid sau khi dùng nhắc lại.

Nhóm thuốc này có thời điểm dùng là vào bữa sáng, trước ăn 30 phút.

2.2.2 Nhóm Biguanid.

Metformin

Đây là thuốc đầu tay trong điều trị đái tháo đường tuýp 2.

Cơ chế của thuốc Metformin

• Làm tăng sử dụng Glucose ở tế bào.
• Cải thiện liên kết của Insulin - Thụ thể.
• Ức chế tổng hợp Glucose ở gan.
• Giảm hấp thu Glucose ở ruột.

Một số điểm cần chú ý khi sử dụng Metformin

• Thời điểm uống thuốc: Uống cùng hoặc ngay sau bữa ăn.
• Tác dụng phụ thường gặp là trên tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau thượng vị…

Chống chỉ định sử dụng Metformin cho người suy thận có eGFR < 30 ml/phút/1.73m2 (Do nguy cơ tích lũy Metformin gây nhiễm toan lactic).

2.2.3 Thuốc ức chế Dipeptidyl Peptidase (DPP IV)

Các thuốc bao gồm: Linagliptin (Trajenta), Saxagliptin (Onglyza), Sitagliptin (Januvia), Vildagliptin (Galvus).

Vai trò của enzym DPP IV trong tiểu đường

• DPP IV phân hủy các hormon incretin như GLP - 1 và GIP.
• GLP-1 và GIP có tác dụng kích thích tuyến tụy sản xuất Insulin.
• Khi DPP IV bị ức chế sẽ kéo dài thời gian tác dụng của GLP-1 và GIP hơn làm tăng tiết Insulin hơn.

Linagliptin có thải trừ qua gan, ít ảnh hưởng đến thận, nên được ưu tiên sử dụng cho bệnh nhân suy thận.

Một số lợi ích khác của thuốc ức chế DPP IV

• Giảm viêm và tổn thương cầu thận.
• Giảm Protein niệu, cải thiện chức năng thận trên bệnh nhân tiểu đường và suy thận.

Tác dụng phụ thường gặp của thuốc ức chế DPP IV

Bên cạnh ảnh hưởng gián tiếp đến sự bài tiết Insulin thì DPP IV còn có những vai trò khác, cho nên khi bị ức chế sẽ gây ra một số tác dụng phụ

Trên miễn dịch: DPP IV có trên bề mặt tế bào T và một số tế bào miễn dịch khác tham gia vào quá trình đáp ứng miễn dịch, hoạt hóa tế bào T, sản xuất Cytokine và điều hòa viêm.

Vì vậy thuốc ức chế DPP IV được ghi nhận tác dụng phụ trên hô hấp phổ biến là nhiễm trùng hô hấp trên, viêm mũi họng. 

Trên thần kinh: DPP IV có mặt trên hệ thần kinh trung ương (não bộ) giúp điều hòa Peptide thần kinh ví dụ như Neuropeptid Y, Substance P, Bradykinin.

Vì vậy khi ức chế DPP IV dẫn đến sự mất cân bằng của Peptid dẫn đến đau đầu hoặc khó chịu thần kinh.

Như vạy, từ cơ chế hoạt động có thể suy ra được công dụng cũng như tác dụng phụ của thuốc nếu như không muốn học vẹt tại sao lại có những ý gạch đầu dòng như vậy.

2.2.4 Thuốc ức chế SGLT-2

Bao gồm các thuốc: Dapagliflozin (Forxiga), Empagliflozin (Jardiance), Canagliflozin (Invokana).

SGLT-2 là gì?

SGLT-2 có tên đầy đủ là Sodium-Glucose Co-Transporter 2) là một Protein ở thận, chủ yếu là ống lượn gần giúp tái hấp thu Glucose từ nước tiểu về máu. Khoảng 90% lượng Glucose được tái hấp thu trở lại máu mỗi ngày.

Cơ chế của thuốc SGLT-2

Ức chế SGLT-2 làm giảm quá trình tái hấp thu Glucose ở thận, tăng đào thải Glucose qua nước tiểu. Tăng đào thải Glucose sẽ kèm theo đào thải nước nên thuốc có tác dụng lợi tiểu nhẹ.

Tác dụng phụ của thuốc ức chế SGLT-2

• Thay đổi chuyển hóa Lipid: Do Glucose giảm dẫn đến bị thiếu năng lượng. Cơ thể sẽ đốt cháy nhiều chất béo hơn để sinh năng lượng. Hậu quả là giải phóng nhiều acid béo làm tăng tổng hợp LDL-C trong gan.
• Nhiễm trùng đường tiết niệu. Ở nữ bao gồm nhiễm trùng nấm âm hộ - âm đạo, nhiễm nấm Candida, áp xe âm hộ, viêm âm đạo do vi khuẩn. Ở nam bao gồm viêm bao quy đầu nấm candida, nhiễm trùng nấm sinh dục, nhiễm trùng dương vật.

Nguyên nhân là do tăng đào thải Glucose qua nước tiểu, tạo điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn, nấm phát triển vốn đã ở một môi trường thuận lợi.

2.2.5 Thuốc chủ vận GLP-1

GLP-1 là gì?

• GLP-1 là một hormon incretin được sản xuất ở tế bào L ở ruột non và đại tràng sau khi ăn kích thích tuyến tụy tiết Insulin khi đường huyết cao, ức chế Glucagon giảm tổng hợp Glucose ở gan. 
• Làm chậm tốc độ rỗng dạ dày giảm cảm giác đói.
• Tác động lên não giảm thèm ăn.

Cơ chế của thuốc chủ vận GLP-1

Bắt chước hormone GLP-1 để kích thích bài tiết Insulin, giảm Glucagon và làm chậm quá trình tiêu hóa.

Vì GLP-1 tự nhiên có thời gian hoạt động rất ngắn do bị bất hoạt bởi enzym DPP IV.

Các thuốc thuộc nhóm chủ vận GLP-1 là thuốc nào?

Hiện nay các thuốc chủ vận GLP-1 trên thị trường chủ yếu là dạng thuốc tiêm như Victoza, Saxenda (Liraglutide).

Thuốc này được chỉ định cho bệnh nhân tiểu đường hoặc giảm cân.

2.2.6 Thuốc nhóm Thiazolidinedione

Các thuốc thuộc nhóm này bao gồm Pioglitazone, Rosiglitazone

Cơ chế của thuốc nhóm Thiazolidinedione

• Tác động lên thụ thể PPAR - y giúp tăng độ nhạy Insulin bằng cách:
• Giảm kháng Insulin ở gan và mô mỡ.
• Giảm sản xuất Glucose ở gan.
• Giúp phân bố lại mỡ bằng cách giảm mỡ nội tạng và tăng mỡ dưới da.

Ưu điểm của thuốc

• Cải thiện việc kiểm soát đường huyết nhưng không gây hạ đường huyết.
• Giúp bảo vệ tế bào beta của tụy
• Có lợi trên tim mạch, giảm nguy cơ đột quỵ, nhồi máu cơ tim.

Nhược điểm và tác dụng phụ cần lưu ý

• Hiệu quả chậm, bệnh nhân mất từ vài tuần đến vài tháng mới đạt tác dụng tối đa.
• Nguy cơ giữ nước làm nặng thêm suy tim.
• Tăng nguy cơ ung thư bàng quang (chống chỉ định với bệnh nhân có tiền sử ung thư bàng quang).

2.3 Những lưu ý chung của các thuốc điều trị tiểu đường tuýp 2.

Hiệu lực của thuốc.

• Thuốc có hiệu lực cao: Metformin, chủ vận GLP-1, Thiazolidinedione, Sulfonylurea.
• Thuốc có hiệu lực trung bình: Nhóm ức chế SGLT-2, thuốc ức chế DPP IV.

Nguy cơ hạ đường huyết

• Không có nguy cơ/thấp: Metformin, nhóm ức chế SGLT-2, ức chế DPP IV, Thiazolidinedione, chủ vận GLP-1.
• Có nguy cơ: Sulfonylurea.

Tăng cân

• Giảm cân: Nhóm ức chế SGLT-2, chủ vận GLP-1.
• Tăng cân: Sulfonylurea, Thiazolidinedione.
• Không ảnh hưởng: Ức chế DPP IV, Metformin.