1. Nguyên nhân gây bệnh Pellagra

Pellagra là hậu quả của thiếu hụt niacin (vitamin B3) hoặc tiền chất của nó là tryptophan, dẫn đến rối loạn chức năng chuyển hóa năng lượng ở mô. Nguyên nhân có thể chia làm 2 nhóm chính: thiếu niacin ngoại sinh (chế độ ăn) và rối loạn hấp thu/chuyển hóa nội sinh.

1.1 Nguyên nhân chính: Thiếu niacin từ chế độ ăn uống

 Chế độ ăn nghèo niacin và tryptophan

• Ở nhiều vùng nông thôn, nhất là nơi lương thực chính là ngô (bắp) – loại thực phẩm giàu carbohydrate nhưng rất nghèo niacin, đặc biệt niacin ở dạng niacytin – không hấp thu được khi chưa được kiềm hóa (nixtamal hóa).
• Thiếu thịt, cá, trứng, sữa – các thực phẩm giàu protein và tryptophan – làm giảm nguồn nguyên liệu nội sinh chuyển hóa thành niacin.
• Tình trạng phổ biến trong nạn đói, suy dinh dưỡng nặng, người cao tuổi, người sống tại viện dưỡng lão không được chăm sóc dinh dưỡng đúng mức.

Lưu ý: 60mg tryptophan → 1 mg niacin nội sinh.

1.2 Nguyên nhân thứ phát: Rối loạn chuyển hóa – hấp thu niacin

1.2.1 Bệnh lý ảnh hưởng đến hấp thu hoặc chuyển hóa niacin

Hội chứng Hartnup

• Bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường.
• Gây rối loạn hấp thu tryptophan ở ruột và thận.
• Dẫn đến giảm tổng hợp niacin nội sinh, gây Pellagra dạng di truyền.

Hội chứng carcinoid

• Khối u thần kinh nội tiết tiêu thụ nhiều tryptophan để tổng hợp serotonin, làm giảm lượng tryptophan chuyển hóa thành niacin → gây thiếu niacin.

Bệnh ruột mạn tính

• Các bệnh như: bệnh Crohn, viêm loét đại tràng, bệnh Celiac, sau cắt ruột non, hội chứng ruột ngắn… làm giảm hấp thu niacin và các vitamin tan trong nước.

Suy gan mạn tính, nghiện rượu

• Rượu ức chế hấp thu niacin, phá vỡ quá trình chuyển hóa tryptophan, giảm tổng hợp NAD/NADP.

Thiếu đồng, kẽm, sắt hoặc vitamin B2, B6

• Các vi chất này là đồng yếu tố trong quá trình chuyển hóa tryptophan → niacin → khi thiếu sẽ gây gián đoạn chuyển hóa.

1.2.2 Tác dụng phụ của thuốc gây thiếu niacin

Một số thuốc ức chế tổng hợp hoặc làm tăng tiêu hao niacin:

• Isoniazid (trị lao): cạnh tranh chuyển hóa với pyridoxine (vitamin B6), gián tiếp cản trở tổng hợp niacin.
• 5-fluorouracil: ảnh hưởng chuyển hóa nucleotid và NAD.
• Azathioprine, 6-mercaptopurine: thuốc ức chế miễn dịch làm rối loạn chuyển hóa niacin.
• Carbamazepine, phenobarbital (thuốc chống động kinh): tăng chuyển hóa niacin.

1.3 Yếu tố nguy cơ khác góp phần gây bệnh Pellagra

Nghiện rượu mạn tính

• Là nguyên nhân phổ biến ở bệnh nhân nội trú tâm thần hoặc các trại cai nghiện.
• Làm giảm hấp thu, tăng thải trừ, rối loạn dự trữ vitamin.

Phụ nữ có thai hoặc cho con bú: Nhu cầu niacin tăng cao, nếu không bổ sung đầy đủ có thể gây thiếu hụt.

Trẻ em suy dinh dưỡng nặng (Kwashiorkor, Marasmus): Nồng độ tryptophan và niacin thấp kéo dài → dễ phát bệnh.

Tóm tắt nguyên nhân theo nhóm

2. Cơ chế bệnh sinh

Niacin là thành phần thiết yếu của coenzym NAD và NADP – tham gia vào hàng trăm Bệnh Pellagra là hậu quả trực tiếp của sự thiếu hụt niacin (vitamin B3) hoặc tiền chất tryptophan, dẫn đến rối loạn chuyển hóa năng lượng tế bào do thiếu hụt nicotinamide adenine dinucleotide (NAD⁺) và nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP⁺) – những coenzyme thiết yếu trong hàng trăm phản ứng oxi hóa-khử.

2.1 Tóm tắt con đường sinh tổng hợp NAD⁺

• Niacin được cơ thể hấp thu ở dạng:
• Acid nicotinic (niacin).
• Nicotinamide (niacinamide).
• Niacin sau đó được chuyển hóa thành:
• NAD⁺ (chủ yếu trong phản ứng dị hóa).
• NADP⁺ (phản ứng đồng hóa).
• Ngoài ra, tryptophan từ thức ăn còn được chuyển hóa theo con đường kynurenine thành niacin nội sinh (~60mg tryptophan = 1 mg niacin).

2.2 Cơ chế bệnh sinh của Pellagra

Thiếu NAD⁺ và NADP⁺ – rối loạn chuyển hóa năng lượng

NAD⁺ và NADP⁺ là coenzym thiết yếu cho hoạt động của hơn 400 enzyme, đặc biệt là các enzyme:

• Trong chuỗi hô hấp tế bào (sinh năng lượng ATP).
• Trong chu trình Krebs (acid citric).
• Trong quá trình tổng hợp acid béo, acid nucleic, và điều hòa gen.

Khi thiếu NAD⁺, tế bào không thể sinh đủ năng lượng, dẫn đến rối loạn chức năng ở các cơ quan cần năng lượng cao như da, hệ thần kinh và hệ tiêu hóa – hình thành tam chứng lâm sàng cổ điển: Viêm da – Tiêu chảy – Sa sút trí tuệ (Dermatitis – Diarrhea – Dementia).

Tổn thương da – Biểu hiện viêm da quang hóa

• NAD⁺ là yếu tố duy trì chức năng tế bào sừng (keratinocytes) và điều hòa quá trình biệt hóa.
• Thiếu NAD⁺ gây rối loạn sửa chữa DNA do tác hại của tia cực tím → phá hủy tế bào thượng bì → gây ban đỏ, dày sừng, tăng sắc tố → viêm da đối xứng ở vùng hở (mặt, cổ, tay, bàn chân).
• Giảm tổng hợp ceramide và lipid biểu bì → da khô, dễ bong tróc, mất hàng rào bảo vệ.

Tổn thương hệ thần kinh – Biểu hiện sa sút trí tuệ

• NAD⁺ cần thiết cho chức năng thần kinh trung ương, đặc biệt ở các tế bào não, nơi hoạt động chuyển hóa mạnh.
• Thiếu NAD⁺ gây:
• Giảm tổng hợp ATP ở tế bào thần kinh.
• Rối loạn chuyển hóa serotonin và dopamine (do thiếu tryptophan).
• Tổn thương các neuron vỏ não, vùng hải mã → biểu hiện rối loạn trí nhớ, trầm cảm, hoang tưởng, thậm chí sa sút trí tuệ nặng.

Tổn thương niêm mạc tiêu hóa – Gây tiêu chảy

• Thiếu NAD⁺ làm tổn thương tế bào biểu mô ruột và lưỡi → viêm miệng, viêm lưỡi, viêm dạ dày-ruột.
• Tăng nhu động ruột + viêm niêm mạc ruột non → tiêu chảy mạn tính, phân lỏng, nhiều lần/ngày → mất nước và điện giải → làm trầm trọng hơn tình trạng suy dinh dưỡng.

Rối loạn miễn dịch và viêm mạn tính

• NAD⁺ và NADP⁺ còn tham gia vào hoạt động của sirtuin – nhóm protein điều hòa lão hóa, viêm và stress oxy hóa.
• Thiếu NAD⁺ → tăng sản xuất các cytokine tiền viêm (IL-6, TNF-α) → thúc đẩy viêm mạn tính, làm nặng thêm tổn thương mô.

2.3 Các yếu tố làm trầm trọng cơ chế bệnh sinh

• Suy dinh dưỡng protein: Giảm tryptophan → giảm niacin nội sinh.
• Suy gan: Giảm chuyển hóa niacin thành NAD⁺.
• Nghiện rượu: Ức chế hấp thu niacin + làm tăng thải trừ.
• Tác dụng phụ thuốc: Làm rối loạn tổng hợp hoặc sử dụng NAD⁺.

Tóm tắt cơ chế bệnh sinh

3. Triệu chứng lâm sàng

Tam chứng cổ điển "3D" (Dermatitis – Diarrhea – Dementia):

3.1 Viêm da (Dermatitis)

Đặc điểm:

• Vị trí: xuất hiện ở vùng da hở tiếp xúc ánh nắng mặt trời, ma sát hoặc sức ép (cổ, tay, chân, mu bàn tay, mặt…).
• Tổn thương điển hình:
• Giai đoạn đầu: hồng ban, rát bỏng như cháy nắng.
• Sau đó: da khô, bong vảy, có thể loét trợt nếu nặng.
• Giai đoạn muộn: tăng sắc tố, da dày, sạm đen như da thuộc.
• Dấu hiệu cổ Casal (Casal's necklace): vùng đỏ dạng vòng quanh cổ rất đặc trưng.

Cơ chế:

• Niacin cần thiết cho tổng hợp NAD⁺ và NADP⁺ – các enzyme quan trọng trong chuyển hóa năng lượng và sửa chữa tế bào.
• Thiếu NAD⁺ → tế bào da dễ tổn thương khi tiếp xúc tia cực tím, mất khả năng phục hồi → tổn thương viêm da nặng, mãn tính.

3.2 Tiêu chảy (Diarrhea)

Đặc điểm:

• Bệnh nhân có biểu hiện:
• Tiêu chảy phân lỏng, nhiều lần/ngày.
• Đôi khi xen kẽ táo bón.
• Đau bụng quặn, chướng hơi, đầy bụng.
• Chán ăn, sụt cân, buồn nôn.

Cơ chế:

• Thiếu niacin làm suy giảm chuyển hóa năng lượng ở niêm mạc ruột.
• Gây viêm teo nhung mao ruột non, giảm hấp thu.
• Tổn thương niêm mạc → tăng tiết → tiêu chảy và kém hấp thu dinh dưỡng → vòng xoắn bệnh lý.

3.3 Sa sút trí tuệ (Dementia)

Đặc điểm:

• Biểu hiện thần kinh ở bệnh nhân Pellagra thường bị bỏ qua nhưng rất nghiêm trọng:
• Mất trí nhớ ngắn hạn, hay quên, lơ mơ.
• Rối loạn tâm thần: kích động, hoang tưởng, ảo giác.
• Trầm cảm, mất định hướng không gian – thời gian.
• Giai đoạn nặng: mất ý thức, hôn mê.

Cơ chế:

• Não phụ thuộc chuyển hóa glucose (cần NAD⁺ trong chuỗi hô hấp tế bào).
• Thiếu niacin → tổn thương tế bào thần kinh → thoái hóa thần kinh vỏ não, đặc biệt vùng hồi hải mã và vỏ não trước trán.

3.4 Các biểu hiện khác

• Viêm miệng, viêm lưỡi:
• Lưỡi đỏ, sưng, đau rát, có thể tróc lưỡi.
• Viêm môi: nứt môi, viêm khóe miệng.
• Thiếu máu nhẹ
• Do kém hấp thu hoặc thiếu các vitamin đồng thời (folate, B6, B12).
• Mệt mỏi, yếu cơ, rối loạn kinh nguyệt, rụng tóc: Do thiếu hụt năng lượng tế bào trên diện rộng.

Tổng kết lâm sàng

4. Chẩn đoán bệnh Pellagra

4.1 Chẩn đoán xác định bệnh Pellagra

Chẩn đoán lâm sàng

• Dựa vào biểu hiện tam chứng đặc trưng, đặc biệt ở người có nguy cơ suy dinh dưỡng, nghiện rượu hoặc dùng thuốc kéo dài.
• Dấu hiệu Casal’s necklace (vòng viêm da quanh cổ) là gợi ý đặc hiệu.
• Triệu chứng cải thiện rõ sau vài ngày dùng niacin là một dấu hiệu gợi ý mạnh.

Chẩn đoán cận lâm sàng (ít phổ biến, dùng khi cần xác định)

Không có xét nghiệm chẩn đoán đặc hiệu duy nhất, nhưng một số xét nghiệm hỗ trợ bao gồm:

4.2 Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt Pellagra với các bệnh da liễu khác

4.2.1 Phân biệt bệnh Pellagra với Viêm da nhạy cảm ánh sáng (Photosensitive Dermatitis)

Pellagra thường biểu hiện bằng viêm da ở những vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, ban đầu giống như cháy nắng, sau đó trở nên dày, sần sùi và tăng sắc tố. Đây là điểm chung dễ gây nhầm lẫn với các tình trạng viêm da do ánh sáng khác.

• Pellagra:
• Tổn thương da đối xứng, rõ rệt ở các vùng hở như mu tay (dấu hiệu "găng tay Pellagra"), mặt (có thể tạo hình cánh bướm như lupus), cổ (vòng cổ Casal).
• Da ban đầu đỏ, bỏng rát, sau đó sần sùi, khô ráp, tăng sắc tố, có thể nứt nẻ hoặc bong vảy.
• Kèm theo các triệu chứng tiêu hóa (tiêu chảy mãn tính, viêm lưỡi, viêm môi) và thần kinh (trầm cảm, mất ngủ, lú lẫn, sa sút trí tuệ).
• Tiền sử dinh dưỡng kém, nghiện rượu, hoặc các bệnh lý gây kém hấp thu (như bệnh Crohn, hội chứng carcinoid, bệnh Hartnup) là các yếu tố gợi ý mạnh mẽ.
• Viêm da do ánh sáng khác (ví dụ: Viêm da tiếp xúc ánh sáng, viêm da dị ứng ánh sáng, phát ban đa dạng ánh sáng):
• Tổn thương chủ yếu ở vùng tiếp xúc ánh sáng.
• Thường không kèm theo triệu chứng tiêu hóa hay thần kinh điển hình.
• Viêm da tiếp xúc ánh sáng: Do tiếp xúc với chất gây dị ứng hoặc gây độc dưới tác động của ánh sáng. Ban đỏ, mụn nước, ngứa. Cần tìm tiền sử tiếp xúc với chất gây mẫn cảm (thuốc, mỹ phẩm, thực vật).
• Phát ban đa dạng ánh sáng (Polymorphous Light Eruption - PMLE): Thường xuất hiện theo mùa (mùa xuân/hè), các sẩn, mụn nước, mảng đỏ ở vùng da hở sau khi tiếp xúc ánh nắng. Thường tự giới hạn và cải thiện khi giảm tiếp xúc ánh nắng.
• Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus - SLE): Tổn thương da mặt có thể hình cánh bướm (malar rash), nhưng thường không có đặc điểm sần sùi, tăng sắc tố như Pellagra. Lupus có nhiều triệu chứng hệ thống khác như đau khớp, sốt, viêm thận, xét nghiệm kháng thể kháng nhân (ANA) dương tính.

4.2.2 Phân biệt bệnh Pellagra với Viêm da tiết bã (Seborrheic Dermatitis)

Viêm da tiết bã có thể xuất hiện ở các vùng da nhiều tuyến bã nhờn trên mặt (kẽ mũi, trán, lông mày, da đầu) và có thể có vảy vàng, đỏ. Điều này có thể gây nhầm lẫn với các tổn thương ở mặt của Pellagra.

• Pellagra:
• Tổn thương có xu hướng sần sùi, tăng sắc tố, ranh giới rõ ràng, và lan rộng hơn ở các vùng tiếp xúc ánh nắng.
• Kèm theo các triệu chứng của hệ tiêu hóa và thần kinh.
• Viêm da tiết bã:
• Tổn thương chủ yếu là ban đỏ có vảy mỡ, thường ở các vùng da dầu (mặt, da đầu, ngực).
• Không có tính chất nhạy cảm ánh sáng rõ rệt như Pellagra.
• Không kèm theo triệu chứng toàn thân của thiếu vitamin.

4.2.3Phân biệt bệnh Pellagra với Bệnh da do thiếu kẽm (Acrodermatitis Enteropathica)

Đây là một bệnh hiếm gặp do thiếu kẽm, có thể biểu hiện bằng viêm da quanh lỗ tự nhiên (miệng, hậu môn) và ở các đầu chi (acral dermatitis), kèm theo tiêu chảy và rụng tóc.

• Pellagra:
• Tổn thương da phân bố ở vùng hở ánh nắng, ít khi quanh lỗ tự nhiên.
• Kèm theo rối loạn thần kinh, viêm lưỡi đỏ, sưng.
• Tiền sử và xét nghiệm gợi ý thiếu niacin/tryptophan.
• Acrodermatitis Enteropathica:
• Tổn thương da điển hình quanh miệng, mũi, mắt, hậu môn, và ở bàn tay, bàn chân.
• Kèm theo tiêu chảy và rụng tóc.
• Chẩn đoán xác định bằng nồng độ kẽm trong huyết thanh thấp. Đáp ứng nhanh với việc bổ sung kẽm.

4.2.4 Phân biệt bệnh Pellagra với Ban đỏ di chuyển hoại tử (Necrolytic Migratory Erythema - NME)

Đây là một tình trạng da hiếm gặp liên quan đến glucagonoma (khối u tiết glucagon), biểu hiện bằng ban đỏ di chuyển, có vảy, mụn nước, bóng nước và trợt da, thường quanh lỗ tự nhiên và ở các nếp gấp.

• Pellagra:
• Tổn thương da sần sùi, tăng sắc tố, có ranh giới rõ ràng ở vùng tiếp xúc ánh nắng.
• Các triệu chứng tiêu hóa và thần kinh rõ rệt hơn.
• Necrolytic Migratory Erythema:
• Ban đỏ có tính chất "di chuyển", bờ thường rõ, có thể có mụn nước, bóng nước.
• Thường kèm theo sụt cân, tiêu chảy, đái tháo đường (do glucagon).
• Chẩn đoán xác định bằng việc tìm thấy khối u glucagonoma và nồng độ glucagon huyết tương cao.

4.2.5 Phân biệt bệnh Pellagra với Viêm da dạng pemphigus (Pemphigoid/Pemphigus)

Một số trường hợp Pellagra cấp tính có thể xuất hiện các bọng nước, gây nhầm lẫn với các bệnh lý bóng nước tự miễn.

• Pellagra:
• Bóng nước thường xuất hiện trên nền da đã bị tổn thương do ánh nắng.
• Kèm theo các triệu chứng toàn thân khác.
• Mô bệnh học không điển hình cho bệnh bóng nước tự miễn.
• Pemphigus/Pemphigoid:
• Bóng nước xuất hiện tự phát trên da hoặc niêm mạc.
• Mô bệnh học và miễn dịch huỳnh quang trực tiếp/gián tiếp sẽ giúp chẩn đoán xác định bằng cách phát hiện tự kháng thể đặc hiệu.

4.3 Các yếu tố quan trọng trong chẩn đoán Pellagra

Khi nghi ngờ Pellagra, bác sĩ cần xem xét kỹ lưỡng các yếu tố sau:

• Lâm sàng đầy đủ: Tìm kiếm tam chứng 3D (viêm da, tiêu chảy, sa sút trí tuệ). Cần lưu ý không phải lúc nào cả ba triệu chứng cũng xuất hiện đồng thời, đặc biệt là ở giai đoạn sớm.
• Tiền sử:
• Dinh dưỡng: Chế độ ăn thiếu thốn, đặc biệt là ngô (do niacin trong ngô ở dạng không hấp thu được trừ khi được chế biến bằng kiềm hóa).
• Nghiện rượu: Rượu gây kém hấp thu niacin và tryptophan.
• Bệnh lý nền: Các tình trạng kém hấp thu (bệnh Crohn, viêm loét đại tràng), hội chứng carcinoid (do tryptophan bị chuyển hóa thành serotonin thay vì niacin), bệnh Hartnup (rối loạn hấp thu tryptophan).
• Thuốc: Một số loại thuốc (như isoniazid, pyrazinamide, 5-fluorouracil) có thể cản trở chuyển hóa niacin.
• Đáp ứng với điều trị: Đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán Pellagra. Nếu các triệu chứng cải thiện nhanh chóng sau khi bổ sung niacin đường uống, chẩn đoán Pellagra được xác nhận.
• Xét nghiệm: Mặc dù không có xét nghiệm cụ thể nào để chẩn đoán xác định thiếu niacin, nhưng việc đo nồng độ các chất chuyển hóa của niacin (như N-methylnicotinamide trong nước tiểu) có thể hỗ trợ. Tuy nhiên, kết quả xét nghiệm có thể không phải lúc nào cũng phản ánh chính xác tình trạng thiếu hụt.

5. Phác đồ điều trị bệnh Pellagra

Điều trị nguyên nhân

• Bổ sung niacin hoặc nicotinamide (dạng không gây độc):
• Liều điều trị: Nicotinamide 300–500 mg/ngày, chia nhiều lần.
• Duy trì liều thấp hơn sau khi hồi phục: 50–100mg/ngày.
• Nếu có thiếu dinh dưỡng khác → bổ sung vitamin B tổng hợp, protein, kẽm, sắt, folate.

Điều trị triệu chứng và hỗ trợ

• Chống tiêu chảy: Bù nước điện giải, truyền dịch khi cần.
• Chăm sóc da: Giữ vệ sinh, dùng kem dưỡng làm mềm, bảo vệ da khỏi ánh nắng.
• Tâm thần kinh: Theo dõi triệu chứng sa sút trí tuệ, phối hợp bác sĩ tâm thần nếu cần.

Giáo dục và dự phòng tái phát

• Hướng dẫn bệnh nhân và cộng đồng về:
• Chế độ ăn cân đối: giàu đạm, có thực phẩm chứa niacin như thịt, cá, gan, lạc, ngũ cốc toàn phần.
• Xử lý ngô đúng cách (kiềm hóa) để giải phóng niacin.
• Tránh rượu, điều trị các bệnh kèm theo (viêm ruột, hội chứng kém hấp thu).

Pellagra là bệnh thiếu vitamin B3 có thể phòng ngừa và điều trị hiệu quả nếu phát hiện sớm. Với biểu hiện đặc trưng và đáp ứng tốt với niacin, việc nhận biết bệnh là nhiệm vụ quan trọng của bác sĩ, dược sĩ và nhân viên y tế. Trong bối cảnh thực hành tại cộng đồng và nhà thuốc, dược sĩ đóng vai trò sàng lọc sớm nguy cơ suy dinh dưỡng, tư vấn bổ sung vi chất, và hướng dẫn người bệnh đến cơ sở y tế điều trị kịp thời.